Holzweg: Was, wenn Antikörper, die als Reaktion auf “Impfstoffe” gebildet werden, irrelevant sind?

Eine spannende Frage, wie wir finden.
Eine Frage, die sich aufdrängt, wenn man:

Dolton, Garry, Cristina Rius, Md Samiul Hasan, Aaron Wall, Barbara Szomolay, Enas Behiry, Thomas Whalley et al. (2022). Emergence of immune escape at dominant SARS-CoV‑2 killer T‑cell epitope. Cell (2022).

gelesen hat. Die Studie der Autoren wurde am 5. August in Cell veröffentlicht, und sie weckt erhebliche Zweifel am Nutzen der derzeitigen Versuche, SARS-CoV‑2 aus der Welt zu impfen, einfach deshalb, weil die Antikörper, die als Reaktion auf COVID-19 Impfstoffe / Gentherapien gebildet werden, nur ein kleiner und in Zukunft irrelevant werdender Teil der der Lösung des Problems “COVID-19” sind.

Dass Antikörper nicht alles sind, das ist eigentlich schon lange bekannt. Schon Soresina et al. (2020) haben berichtet, dass Patienten, bei denen keine Antikörper gegen SARS-CoV‑2 gefunden werden konnten, problemlos von einer Erkrankung an COVID-19 genesen sind.

Soresina, Annarosa, Daniele Moratto, Marco Chiarini, Ciro Paolillo, Giulia Baresi, Emanuele Focà, Michela Bezzi, Barbara Baronio, Mauro Giacomelli, and Raffaele Badolato (2020). Two X-linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID-19 manifestation but recover. Pediatric Allergy and Immunology 31(5): 565–569.

Montero-Escribano et al.. (2020) haben ebenfalls schon früh darauf hingewiesen, dass Patienten, die keinrlei Antikörper gegen SARS-CoV‑2 gebildet haben, dennoch keinerlei intensive Behandlung benötigten, um von einer COVID-19 Erkrankung zu genesen.

Montero-Escribano, Paloma, Jorge Matías-Guiu, Patricia Gómez-Iglesias, Jesús Porta-Etessam, Vanesa Pytel, and Jordi A. Matias-Guiu (2020). Anti-CD20 and COVID-19 in multiple sclerosis and related disorders: a case series of 60 patients from Madrid, Spain. Multiple sclerosis and related disorders 42: 102185.

Diese Berichte werden von etlichen weiteren Berichten von gesunden Individuen ergänzt, denen es gelungen ist, eine SARS-CoV‑2 Infektion problemlos hinter sich zu bringen, obschon sie keinerlei Antikörper gegen SARS-CoV‑2 oder gegen die RBD von SARS-CoV‑2 gebildet hatten. Indes: Sie hatten CD8+ t‑Zellen, die SARS-CoV‑2 spezifisch waren.

Moderbacher, Carolyn Rydyznski, Sydney I. Ramirez, Jennifer M. Dan, Alba Grifoni, Kathryn M. Hastie, Daniela Weiskopf, Simon Belanger et al. (2020). Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV‑2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity. Cell 183(4): 996‑1012.

Nelde, Annika, Tatjana Bilich, Jonas S. Heitmann, Yacine Maringer, Helmut R. Salih, Malte Roerden, Maren Lübke et al. (2021). SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T cell recognition.” Nature immunology 22(1): 74–85.

Shomuradova, Alina S., Murad S. Vagida, Savely A. Sheetikov, Ksenia V. Zornikova, Dmitry Kiryukhin, Aleksei Titov, Iuliia O. Peshkova et al. (2020). SARS-CoV‑2 epitopes are recognized by a public and diverse repertoire of human T cell receptors. Immunity 53(6): 1245–1257.

Moderbacher et al. (2020) konnten schon früh zeigen, dass bestimmte CD4 und CD8 t‑Zellen in einem Zusammenhang mit einem milderen Verlauf einer COVID-19 Erkrankung stehen. Im Verlauf ihrer Forschung stellten sie die Hypothese auf, dass eine Erklärung dafür, dass COVID-19 für ältere Menschen gefährlicher ist und häufiger einen schweren Verlauf nimmt, ein beeinträchtigtes Immunsystem und vor allem eine Knappheit von t‑Zellen ist, die mit dem Alter einhergeht. Eine hohe Anzahl SARS-CoV‑2 spezifischer t‑Zellen wurde im Zusammenhang mit moderatem Verlauf von COVID-19 gefunden (Liao et al. 2020), eine große Anzahl dieser SARS-CoV‑2 spezifischen t‑Zellen in der aktuten Phase der Infektion wurde dafür verantwortlich gemacht, dass es SARS-CoV‑2 nicht gelungen ist, sich festzusetzen (Sekine et al. 2020), und es wurde darauf hingewiesen, dass eine starke Bildung von Antikörpern als Reaktion auf eine SARS-CoV‑2 Infektion, die von einer schwachen CD8 t‑Zellen Reaktion begleitet wird, die Ursache für schwere und tödliche Verläufe ist (Sette & Crotty 2021). Kurz: Die Bedeutung von t‑Zellen für die Frage, welchen Ausgang eine Erkrankung an COVID-19 nimmt, ist so groß, dass man sich fragt, wieso es bislang so wenig Forschung zu diesem Zusammenhang gibt, vor allem dazu, wie t‑Zellen Schutz vor schwerer Erkrankung bieten und wie dieser Schutz von SARS-CoV‑2 umgangen werden kann.

Liao, Mingfeng, Yang Liu, Jing Yuan, Yanling Wen, Gang Xu, Juanjuan Zhao, Lin Cheng et al. (2020). Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19.” Nature medicine 26(6): 842–844.

Sekine, Takuya, André Perez-Potti, Olga Rivera-Ballesteros, Kristoffer Strålin, Jean-Baptiste Gorin, Annika Olsson, Sian Llewellyn-Lacey et al. (2020). Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. Cell 183(1): 158–168.

Sette, Alessandro, and Shane Crotty (2021). Adaptive immunity to SARS-CoV‑2 and COVID-19. Cell 184(4): 861–880.

Dieser Frage haben sich Dalton et al. (2022) in einer Studie gewidmet, deren Ergebnis zeigt, dass der Impfweg gegen SARS-CoV‑2 theoretisch einen positiven Effekt hatte, so lange die Mutationen von SARS-CoV‑2 auf die Verbesserung der Effizienz des Zugangs zu menschlichen Zellen ausgerichtet waren, dass diese Bedeutung aber spätestens seit dieser Zugang mehr oder minder optimiert ist, schwindet und nun andere Fragen im Zusammenhang mit SARS-CoV‑2 wichtiger werden, z.B. die Frage, wie verhindert werden kann, dass SARS-CoV‑2 dem adaptiven Immunsystem entkommt.

Um diese Frage zu untersuchen haben sich Dalton et al. auf ein Molekül konzentriert, das die Antwort des Immunsystems insofern beeinflusst, als es Antigene an der Oberfläche von Zellen präsentiert, auf die CD8+ t‑Zellen reagieren, um das Antigen unschädlich zu machen: HLA A^∗02 [human leukocyte antigen] – ein Molekül der MHC-Klasse [major histocompatibility complex], das sich bei rund 40% der Weltbevölkerung findet, dies vermutlich weil es in der Lage ist, Antigene erfolgreich an Zelloberflächen zu präsentieren. Diese Fähigkeit im Zusammenhang mit SARS-CoV‑2 haben die Autoren auf Grundlage einer sehr kurzen Gensequenz, des Epitopes an der Position 269–277 des Spikeproteins: YLQPRTFLL untersucht. Für diese kurze Sequenz aus dem Genom von SARS-CoV‑2 finden sich unter den rund 1.600.000 Gensequenzen, die im Vereinigten Königreich sequenziert wurden, bereits 73 Mutationen, die prominenteste darunter P272L, also ein Austausch der Aminosäure Proline mit Leucine an Position 272, so dass sich nun die Sequenz YLQLRTFLL ergibt, die als Peptid von HLA A*02 aufgenommen und für t‑Zellen präsentiert werden kann. Indes, die Aufnahme und die Präsentation erfolgt zwar, aber der Austausch einer einzigen Aminosäure in einer Sequenz aus 9 Aminosäuren reicht bereits dafür aus, dass t‑Zellen das von HLA A*02 präsentierte Peptid nicht mehr erkennen. Dies zeigen die Autoren auf Basis von Blutproben, die 15 Freiwilligen entnommen wurden, darunter 7, die zum Zeitpunkt der Blutentnahme mit BNT162b2 (6) bzw. Vaxzevria (1) geimpft waren. In jedem Fall haben die SARS-CoV‑2 spezifischen t‑Zellen, die auf Basis von YLQPRTFLL gebildet worden waren, das veränderte Peptid YLQLRTFLL nicht erkannt. SARS-CoV‑2 ist es somit gelungen, dem Immunsystem zu entgehen.

P272L findet sich in allen “Hauptvarianten”, die es seit der Wuhan-Variante gegeben hat, in Alpha, Beta, Delta und Omikron. Sequenziert wurden bislang rund 10.500 Sequenzen, die die entsprechende Mutation enthalten, genug, um annehmen zu können, dass die Probleme, die es vornehmlich mit Alpha im Vereinigten Königreich gab, in Alpha war P272L besonders häufig, auf eben diese erfolgreiche Immunflucht-Mutation zurückgeführt werden können.

Was bedeutet das nun?
In den Worten der Autoren:

“In summary, we demonstrate that SARS-CoV‑2 can readily alter its Spike protein via a single amino acid substitution so that it is not recognized by CD8 T cells targeting the most prevalent epitope in Spike restricted by the most common HLA‑I across the population. While it is not possible to directly attribute the emergence and propagation of the Spike P272L SARS-CoV‑2 variant in parts of the world where HLA A∗02:01 is frequently expressed to CD8 T cell-mediated selection pressure, specific focusing of immune protection on a single protein e.g. SARS-CoV‑2 Spike favored by all currently approved vaccines is likely to enhance any tendency for escape at predominant T cell epitopes like YLQPRTFLL. Our demonstration that mutations that evade immunodominant T cell responses through population-frequent HLA can readily arise and disseminate, strongly suggests that it will be prudent to monitor such occurrences and to increase the breadth of next generation SARS-CoV‑2 vaccines to incorporate other viral proteins.”

In unseren Worten:

Mit wachsenden Belegen dafür, dass die Frage, ob eine Erkrankung an COVID-19 einen schweren Verlauf nimmt und vor allem der Schutz vor einem schweren Verlauf, nicht alleine von der Anzahl neutralisierender Antikörper, sondern zu einem guten Teil von der adäquaten Reaktion des adaptiven Immunsystems, also von der Aktivierung von t‑Zellen abhängt, rückt die individuelle Fähigkeit, eine ausreichende t‑Zellen Reaktion gegen SARS-CoV‑2 in Stellung zu bringen, in den Fokus. Diese Fähigkeit hängt davon ab, dass spezifische, in Reaktion auf SARS-CoV‑2 gebildete t‑Zellen in der Lage sind, die Antigene, die an der Oberfläche von Zellen präsentiert werden, damit CD8-Killerzellen die befallenen Zellen zerstören, auch erkannt werden. Dalton et al. (2022) zeigen, dass bereits der Austausch einer einzigen Aminosäure einer kurzen 9 von rund 30.000 umfassenden Sequenz von Aminosäuren aus denen SARS-CoV‑2 besteht, ausreicht, um der Immunantwort entgehen zu können. Ein Ergebnis, das die Autoren im letzten Satz ihrer Zusammenfassung dadurch in seiner Dramatik beschreiben, dass der Weg voran nicht neue auf ein Protein von SARS-CoV‑2 reduzierte Impfstoffe sein können, die nun einer neuen, zum Zeitpunkt, zu dem die “neuen” Impfstoffe auf den Markt kommen, schon überholten Variante nachempfunden sind, weil schon eine veränderte Aminosäure ausreichen kann, um auch diesen Impfstoff wirkungslos werden zu lassen.

Deshalb empfehlen die Autoren einen Impfstoff, der die Bildung von Antikörpern und Aufrüstung der Abwehr des adaptiven Immunsystems auf Basis aller Proteine, aus denen SARS-CoV‑2 besteht, ermöglicht. Ein sinnvolles Vorgehen, das der natürlichen Immunreaktion menschlicher Organismen nachempfunden ist, denn wenn die Gefahr besteht, dass ein Impfschutz der auf einen kleinen Teil im Genom eines Virus gerichtet ist, schon durch wenige Mutationen wirkungslos werden kann, dann besteht die Gegenwehr gemeinhin darin, die Schutzwirkung dadurch zu erhöhen, dass mehr Teile des Genoms von SARS-CoV‑2 zum Ziel der Impfstoffe werden. Indes, ob diese Strategie mit mRNA-Gentherapien durchführbar ist, ist eine offene Frage.

Quelle: sciencefiles.org